自1981年全球首款胶原蛋白皮肤填充剂上市以来，迄今已有40年，其安全性和有效性得到了广泛而长期的验证。随着产品和生产工艺的不断革新和改进，胶原蛋白填充剂已经迎来了巨大的前景。以不同来源的胶原蛋白作为原料开发的产品在临床应用中也表现出明显的差异。哺乳动物源的胶原蛋白因其来源易于获得，与人的生存环境一致而易于保存、运输和使用，蛋白结构与人体同源性极高，具有天然胶原蛋白的生物活性，而被最广泛的应用。中国的胶原蛋白填充剂如何进入国际市场？浙江崇山生物制品有限公司持续关注国际动向，对欧盟、美国、东盟等国家和地区的法规进行了整理和总结，为国产胶原蛋白填充剂走出国门提供参考路径。

一、 欧盟注册

a) 法规

欧盟现行医疗器械管理法规为REGULATION (EU) 2017/745，简称“MDR”。与2017年颁布，2021年5月正式实行，取代MDD（93/42/EEC）和AIMDD（90/385/EEC），首次将医疗用途的美容产品纳入医疗器械进行管理。医疗器械产品需要完成注册，才能够在市场上合法销售。

b) 胶原蛋白填充剂的分类

MDR首次将非医疗目的美容产品纳入医疗器械的范畴进行管理：Annex XVI列举的无预期医疗目的的产品，如美瞳、面部填充或注射、纹身、皮肤改善和美容等产品。

与世界上大多数国家一样，欧盟医疗器械按照风险等级进行分类管理，等级越高，风险越大。从MDD到MDR，器械仍分为四大类：I类、IIa类、IIb类、III类。Annex VIII RULE8将胶原蛋白填充剂分为III类：具有生物效应或能够被完全吸收或大部分被吸收的植入式侵入性器械，在此情形下，应归类为 III类。

c) III类产品的欧盟注册路径

在MDR法规下，境外企业在欧盟注册和销售医疗器械产品，必须授权唯一欧盟代理，因此，中国企业在欧盟注册医疗器械产品，角色为制造商，另外两个必要角色为欧盟授权代理、公告机构。

欧洲授权代表的作用和责任有：

1. 提供在欧盟的注册地址，在产品包装上显示欧盟代理的地址；

2. 在注册地址永久保存更新的欧盟 DOC、技术文件和证书，供主管部门检查；

3. 在欧盟委员会、欧盟主管部门、欧盟NB 和欧盟用户保持持续有效的欧盟代表角色，代表制造商；

4. 代表制造商填写设备注册和欧盟免费销售证书等申请；

5. 处理医护人员、患者和用户报告的任何事件（警戒报告），并立即通知制造商；

6. 维护合规新闻和更新；

7. 检查进口商、制造商、产品本身的注册情况，以及欧盟的注册情况，需并检查更新；

8. 咨询并持续支持制造商，如果制造商违反欧盟 MDR/IVDR 规定的义务，则终止授权。

公告机构的职责：是法规（MDR或IVDR）进行符合性评审，包括对制造商质量体系的审核，并根据产品的特定分类，对制造商提供的证明其产品安全和性能声明的相关技术文件进行审查，审查通过签发CE认证。

中国企业获得CE证书后，由其指定的唯一欧洲授权代理在欧盟进行备案后，产品可以在欧盟范围内自由销售。

在欧盟注册III类产品的路径：制造商选择有对应产品评审发证资质的公告机构，公告机构决定受理，先对制造商进行体系审核，通过后进行产品注册资料的审查，通过后发证。注册资料试验类需在OECD-GLP实验室完成（国内是CMA或CNAS），临床试验可以接受中国境内的临床数据。

d) 可以受理填充剂注册的申请公告机构

MDR法规下，通过认证的公告机构数量从原MDD认证的49家，减少为MDR认证23家。而23家公告机构中，只有19家可以受理无源植入物——无源软组织和其他植入物产品的注册申请。因为欧盟主管部门还没有发布Annex XVI产品的公告机构认证指导原则，上述19家公告机构中还没有机构通过Annex XVI的认证，暂无公告机构有受理胶原蛋白填充剂注册的资质。随着欧盟有关法规细则的完善，将会进一步明确胶原蛋白填充剂登陆欧盟市场的路径。

二、 美国注册

a) 法规

美国食品药品监督管理局（FDA）是负责医疗器械在美国注册的主管部门，仅允许安全且有效的产品进入市场并在产品上市后通过监测其持续安全性来保护公众健康。

美国是国际上最早从法律上对“医疗器械”(Medical Device)作出定义的国家，对医疗器械的立法监管至今已有100多年的历史。美国现行法规体系中，对医疗器械管理的法规是《美国联邦法规》（ Code of Federal Regulations ，简称 CFR ）的第8卷的800-1299部分，医疗器械法令。

b) 胶原蛋白填充剂的分类

国是第一个对医疗器械实行分类管理的国家。按照风险等级由低到高，分级为豁免上市前通告的产品、需要进行上市前通告（510K）的产品、需要上市前批准（PMA）的产品。胶原蛋白填充剂在FDA分类的产品编号为LMH(Implant, Dermal, For Aesthetic Use植入物，皮肤，用于美学用途)，注册方式为PMA。

c) 医疗器械的FDA注册路径

如上所述，FDA总部按照产品的风险等级对医疗器械进行上市前通告（510K）或者上市前批准（PMA）的审查。

大多数低风险产品可按照510K路径注册，路径为先注册，后上市销售，产品有一定的知名度或者销量较高的情况下，美国主管部门会对制造商进行体系审核。

高风险产品按照PMA路径注册，路径为主管部门先对制造商进行体系审核，再审核注册资料，批准上市后产品才可以上市销售。

美国注册资料中试验部分应符合EPA-GLP声明（国内是CMA或CNAS），临床试验需考察人种差异，即仅能部分采纳中国境内的临床试验数据。

三、 其他国家注册

东盟国家认可中国境内注册证，即医疗器械产品在中国境内注册成功后，在东盟国家只要提交简单资料即可注册或备案，进而合法上市销售。俄罗斯、巴西以获得CE认证为前提，产品在俄罗斯、巴西境内完成临床试验才可以获批注册上市。

四、 结论

随着中国“一带一路”倡议的实施，我国在“一带一路”沿线国家的影响力不断提升，我们的产品标准也越来越被沿线国家认可。胶原蛋白填充剂作为一款有广阔运用前景的高科技产品，可以先从东南亚、中亚、西亚出发，并进入欧美市场。

参考文献

[1] REGULATION (EU) 2017/745

[2] REGULATION (EU) No 722/2012

[3] WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies (2006)

[4] Federal Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938

[5] Code of Federal Regulations